• マシチニブ　Masitinib

作用：炎症を減らして神経保護作用に働くと考えられている

過去の治験結果：進行が比較的ゆるやかな症例においてリルゾールと併用の48週間の治療でALSFRS-Rの低下を3.4点抑えた。（進行を27%遅くした）

進行が早くない軽症なALSにおいて平均75か月の観察期間で25ヶ月の生存期間の延長と47%の死亡リスクの低減。

副作用: 皮疹、吐き気、呼吸不全、肝障害

治験の現状：第3相試験　

詳細

作用：PDGF-R、c-Kit、FLT3、CSF-1RなどのIII型成長因子受容体ファミリーチロシンキナーゼ阻害剤。マスト細胞とミクログリア細胞に作用し炎症を減らして神経保護作用に働くと考えられている。SOD1^G93Aラットの生存期間を40％延長(Trias et al., 2016)

過去の治験結果： 第2/3相。発症後のALSFRS-R低下速度が 1.1 点/月以下の症例において48週間のリルゾールと組み合わせたマシチニブ投与と偽薬(実薬99例、偽薬102例)のALSFRS-Rの群間差3.4点抑制 (p= 0.016) (Mora et al., 2020)。48週間の治療で偽薬とのFVCの群間差7.5 点( p= 0.03)抑制。

一方、進行が速いALSも加えた全患者解析では有意差なし。

長期生存解析では、発症後のALSFRS-R低下速度が1.1 点/月以下かつALSFRS-Rのすべての項目が2点以上の症例（実薬130、偽薬133例）において平均75か月の観察期間でマシチニブ投与群において、25ヶ月の有意な生存期間の延長（P= 0.037）と47%の死亡リスクの低減（p = 0.025）。しかし、すべての症例を含めた解析では有意差なし。（p= 0.196）(Mora et al., 2021)

副作用: 重篤な副作用31%（肝障害など）（偽薬18%）

治験の現状：リルゾールと組み合わせたマシチニブとリルゾールと組み合わせたプラセボの有効性と安全性を比較するための前向き、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間試験（第3相試験）

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03127267　

参加者募集中　本邦情報なし

終了予定： 2022年12月

備考：これまで認可された薬剤の薬理作用と異なり炎症をターゲットにした薬剤である。

カナダ保健省は、マシチニブの承認申請の審査を開始した。200日以内に審査が終了する予定。（2022年5月26日）

本薬剤は、犬や猫の悪性腫瘍の肥満細胞腫に対する治療薬として流通している。マシベット®としてヨーロッパでは2008年から発売（日本未発売）

• Relyvrio (AMX0035)　フェニル酪酸ナトリウム3gとタウロウルソデオキシコール酸（taurursodiol）1gの合剤　

作用：異常たんぱく質の蓄積による障害を改善する

過去の治験結果：24週間の投与でALSFRS-R（進行速度）低下率は、2.52点の群間差を認め、生存期間中央値は6.5カ月延長

副作用：消化器症状

詳細

作用：フェニル酪酸ナトリウムとタウロウルソデオキシコール酸は、小胞体ストレス*の軽減にはたらく。タウロウルソデオキシコール酸はミトコンドリア障害も改善

過去の治験結果：第2相試験では発症18カ月未満のALS患者（137例）を対象に、24週間観察期間でALSFRS-R低下率は実薬群-1.24点/月、偽薬群-1.66点/月と有意に抑制。死亡リスクが44％減少（HR 0.56; 95％ CI, 0.34-0.92）。

生存期間中央値は、実薬投与開始群で25.0カ月、偽薬投与開始群で18.5カ月で、6.5カ月延長。(Paganoni et al., 2020)

オープンラベル継続投与試験では、初期実薬群は、重症リスク（死亡＋気管切開/人工呼吸器使用）を49％、入院リスクも44％低下。(Paganoni et al., 2022)

副作用：消化管イベントの発生頻度が高く（2％以上）、また、AMX0035の投与中止は、プラセボ群に比べ多い。

投与法：最初3週間は1日1回投与、その後1日2回投与

治験の現状：2022年6月カナダ保健省で承認。米国食品医薬品局 (FDA) は、Relyvrioを承認（2022年9月29日）。

Phase III Trial of AMX0035 for Amyotrophic Lateral Sclerosis Treatment (Phoenix): 上記Phase IIの結果を約600人のALS患者で確認することが目的。

主要評価項目: Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R)

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05021536

エントリー終了

終了予定：2024年

備考：フェニル酪酸ナトリウムとして尿素サイクル異常症（ブフェニール錠500mg 470.6円／錠）の薬剤として上市されている。

慢性肝疾患における肝機能の改善薬としてウルソデオキシコール酸（ウルソ®）は一般診療で処方されている。タウロウルソデオキシコール酸はウルソデオキシコール酸のタウリンと抱合（結合）したもの。タウロウルソデオキシコール酸は、TUDCAとしてサプリメントとして販売されている。

• EPI-589

作用：抗酸化作用。EPI-589はALS細胞モデルにおいて、エダラボンより高い活性を示した。

治験の現状：EPI-589の筋萎縮性側索硬化症を対象とした探索的試験　第2相

実際の登録者数：19名

治験結果：安全かつ良好な忍容性が確認され

投与法：EPI-589の1日2回500 mg

EPIC-ALS 試験（第 II 相、jRCT2061210031）

登録予定数10名対象

主要評価項目 治療開始6ヵ月後のALSFRS-R

投与法：1日3回500 mgの内服投与　　エダラボンとの併用不可

エントリー終了、日本

終了予定：2023年10月

•  SLS-005 (Trehalose)

作用：オートファジーを活性化し、蓄積した有害なタンパク質のクリアランスを促進する。

投与：毎週点滴投与　6か月間

治験の現状：第2/3相

主要評価項目 ALSFRS-R

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05136885

エントリー終了

終了予定：2023年10月

• Reldesemtiv

作用：筋収縮性を増加させる。

過去の治験結果：第2相臨床試験では、reldesemtivがALS患者の肺機能およびALSFRSの低下を遅らせる傾向があったが有意ではなかった。

治験の現状：COURAGE-ALS試験第3相進行

詳細

作用：骨格筋速筋トロポニン活性化剤。骨格筋繊維の調節性トロポニン複合体からのカルシウム放出速度を遅くし、サルコメアがカルシウムに感作することにより、骨格筋収縮性を増加させる。

過去の治験結果：第2相臨床試験（NCT03160898）では、reldesemtivがALS患者の肺機能およびALSFRSの低下を偽薬と比較して遅らせる傾向があったが有意ではなかった。

治験の現状：COURAGE-ALS試験（Functional Outcomes in a Randomized Trial of Investigational Treatment with CK-2127107 to Understand Decline in Endpoints – in ALS）第3相では、発症2年以内、中等度から急速進行例を選択基準としている。2022年6月、長期非盲検延長試験（OLE）開始。

投与法：経口1日2回

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04944784

参加者募集中　本邦情報なし
終了予定：2024年

• Verdiperstat

作用：活性酸素を抑制。ミエロペルオキシダーゼ阻害により炎症を軽減させる

治験の現状：第2/3相。本剤は、主要評価項目であるALSFRS-R（ALS Functional Rating Scale-Revised）による病勢進行および生存期間において、有効性は認められなかった。

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04436510

エントリー終了　本邦情報なし

終了予定：2022年11月

• Pridopidine, ACR16, TV-7820, Huntexil, ASP2314

作用：sigma 1 受容体を介して小胞体ストレス*の軽減にはたらく。

投与：経口

治験の現状：第2/3相

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04615923

エントリー終了　本邦情報なし

終了予定：2022年

•  メコバラミン

作用：活性型のビタミンB12。末梢性神経障害や巨赤芽球性貧血の治療剤として広く投与。

治験の結果：発症後1年未満ALS症例で、実薬はALSFRS-R合計点数の低下を約43%抑．(Oki et al., 2022)

投与法：筋肉内注射　50mg週2回　（末梢性神経障害承認量の50倍∼100倍量）

備考：薬事・食品衛生審議会医で本剤を希少疾病用医薬品^#に指定（2022年4月28日）

詳細

作用：活性型のビタミンB12。末梢性神経障害や巨赤芽球性貧血の治療剤として広く投与。神経毒性のあるホモシステインの低下。活性酸素の低下。グルタミン酸神経毒性の抑制。

治験の結果：高用量E0302の筋萎縮性側索硬化症に対する第Ⅲ相試験-医師主導治験　

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03548311

対象：発症後1年未満の130人．ALSFRS-Rの総スコアが観察期間で1点または2点低下（moderate progression）、ALS重症度1度又は2度．被験者の約90%はリルゾールを併用。治療16週時点で、実薬はALSFRS-R合計点数の低下を約43%抑制（1.97の差）する効果を示した．リルゾール単独治療とリルゾールと高用量メチルコバラミンの併用療法の比較でも、併用治療で有意に症状進行が抑制。有害事象に偽薬と差はなかった。(Oki et al., 2022)

投与法：筋肉内注射　50mg週2回　（末梢性神経障害承認量の50倍∼100倍量）

備考：薬事・食品衛生審議会医で本剤を希少疾病用医薬品^#に指定（2022年4月28日）

^#医療上の必要性が高いにもかかわらず、患者数が少ないことにより、は十分にその研究開発が進んでいない希少疾病用医薬品・希少疾病用医療機

器の試験研究を促進するための特別の支援措置を講ずる医薬品。

・SAR443820 (DNL788)

作用：Receptor-interacting protein kinase 1 (RIPK1)阻害薬
炎症、神経細胞死（ネクロトーシス）を抑制する。
治験の現状：第II相試験開始 (HIMALAYA trial)
NCT05237284
参加者募集中　本邦あり
2025年4月終了予定

 ・OBP-601（Censavudine, TPN-101）

作用：逆転写酵素阻害剤。本来はヒト免疫不全ウイルス感染症の治療薬として開発された。本薬剤はトロトランスポゾンの再活性化を抑制することにより、神経炎症を抑制、細胞を保護することが期待される。

治験の現状：Hexanucleotide Repeat Expansion in the C9orf72 を持つALSまたは前頭側頭型認知症の患者40人を対象にした第2a相試験

投与法：1日1回、内服

詳細

作用：逆転写酵素阻害剤。本来はヒト免疫不全ウイルス感染症の治療薬として開発された。ALSおよび前頭側頭型認知症では、逆転写酵素の発現を伴うレトロトランスポゾンの複製が行われ、ゲノム内にランダムに転移、変異を起していると考えられている。結果、抗ウイルス免疫反応を起こし、細胞死を誘導と考えられている。(Liu et al., 2019)　本薬剤は逆転写酵素阻害剤を抑制、転移を抑え、神経炎症抑制、神経細胞を保護することが期待される。

治験の現状：C9ORF72のALSまたは前頭側頭型認知症の患者40人を対象にした第2a相試験。6カ月間の二重盲検後、6カ月間の非盲検治療。主要評価項目は安全性と忍容性、副次的評価項目は、薬物動態、CSFおよび血中ニューロフィラメント軽鎖、ALS Functional Rating Scale-revised。

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04993755

参加者募集中　

終了予定： 2023年9月

備考：これまでの薬剤とは異なりレトロトランスポゾンをターゲットとしている点は新規性がある。

AVP-923、Nuedexta、Zenvia

作用：他の疾患に対して承認済みのデキストロメトルファンとキニジンの2剤合剤。

デキストロメトルファン：咳止めシロップ、NMDA受容体の弱いアンタゴニストとシグマ1受容体（小胞体の膜に存在する分子シャペロン）のアゴニスト

キニジン：不整脈の薬。キニジンはデキストロメトルファンの活性を向上させる。

治験の現状：　感情失禁（軽度の情動的刺激で笑ったり、泣いたりする現象）の頻度が、プラセボに比べ50％程度低下。(Pioro et al., 2010)

副作用：下痢、めまい、咳、嘔吐、脱力感、足のむくみ。備考：2010年10月、Nuedextaは、ALSおよび多発性硬化症における感情失禁の改善薬として米国FDAより承認された。

Sotuletinib　BLZ945,

作用：CSF-1R 阻害剤。ミクログリアの活性を抑制し過度の炎症を抑える

治験の現状： ALS患者49人を対象とした第二相オープンラベル試験。主要評価項目は、Translocator protein (TSPO)に結合しミクログリアの活性化指標となる[11C]PBR28 PETの集積。

投与法：　経口投与

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04066244

参加者募集中　本邦なし

終了予定　2024年

Macrophage-Targeted Sodium Chlorite (NP001)
作用: NP001 は亜塩素酸ナトリウムであり、自然免疫機能の調節因子（マクロファージ活性化調節因子）である.
投与: 点滴静注
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT0128163, NCT01281631
第2相試験終了
選択基準: 試験開始前3年以内に発症したALS患者. 強制換気量（FVC）が70％以上
治験の現状：C反応性蛋白（CRP）>1.13mg/L群（炎症が強い群）では、実薬群では6ヶ月間でALSFRS-Rスコアが1.5点低下したのに対し、プラセボ群では4.4点低下した（p = 0.03）。CRP < 1.13 mg/L の群では、臨床転帰に差はなかった(Zhang et al., 2022)。血漿中バイオマーカー（LPS-binding protein, hepatocyte growth factor, lipopolysaccharide, IL-18, soluble CD163）は実薬郡で有意に低下.

主要論文抜粋 （筆頭著者もしくは責任著者のみ, 2022年10月2日現在, *: 責任著者）

【Scopus引用(CI)100以上】
1) Ito D, Imai Y, Ohsawa K, Nakajima K, Fukuuchi Y, Kohsaka S*. Microglia-specific localisation of a novel calcium binding protein, Iba1. Mol Brain Res. 57(1):1-9 (1998). (CI=1019)
カルシウム結合タンパク質Iba1が中枢神経内でミクログリア特異的に発現し、組織学上特異マーカーとなりうることを見出した. 本研究によりIba1がミクログリアの代表的な組織学的マーカーとして確立した. 筆頭著者として研究遂行、データー解析、論文作成を担当した。

2) Ito D*, Tanaka K, Suzuki S, Dembo T, Fukuuchi Y. Enhanced expression of Iba1, ionized calcium-binding adapter molecule 1, after transient focal cerebral ischemia in rat brain. Stroke. 32(5): 1208-1215(2001). (CI=453)
脳虚血時のミクログリア活性化に伴いカルシウム結合タンパク質Iba1の発現が亢進することを示し、ミクログリアの経時的な形態変化を組織学的に観察した. 本論文により、Iba1染色が神経変性疾患、神経炎症性疾患の領域においてミクログリアの活性化過程の評価法として広く利用されるに至った. 筆頭著者として研究遂行、データー解析、論文作成を担当した。

3) Yagi T, Ito D*, Okada Y, Akamatsu W, Nihei Y, Yoshizaki T, Yamanaka S, Okano H, Suzuki N. Modeling familial Alzheimer’s disease with induced pluripotent stem cells. Hum Mol Genet. 20(23):4530-4539 (2011). (CI=436)
プレセニリン1、2遺伝子変異を有した家族性アルツハイマー病（AD）由来線維芽細胞からiPS細胞を樹立した. いずれのiPS細胞由来神経細胞でも毒性の高いAβ42産生が有意に亢進していることを世界に先駆けて示した. ADの一部では発生初期より既にアミロイドβ産生異常があり、50年以上かけて認知機能障害が顕在化してくるものと考えられ、ADの先制医療の重要性を明確にした．PIとして研究デザイン、筆頭著者の大学院生の研究指導、データー解析、論文作成を担当した．

4) Ito D*, Seki M, Tsunoda Y, Uchiyama H, Suzuki N. Nuclear transport impairment of ALS-linked mutations in FUS/TLS. Ann Neurol. 69(1):152-162 (2011). (CI=140)
家族性ALSの原因遺伝子FUSの変異はC末端の核移行シグナルに集積し、細胞質への異常局在を引き起こすことを報告した. さらに上述のALSの主要蓄積タンパク質であるTDP-43と同様にストレス顆粒の異常形成を誘導することを見出した. 以上より、RNA結合タンパク質であるTDP-43とFUSが共通の病態パスウェイを形成し、ALSの神経変性を引き起こすメカニズムを提唱した. 筆頭著者として研究遂行、データー解析、論文作成を担当した。（日本認知症学会学会賞）

5) Ito D, Walker JR, Thompson CS, Moroz I, Lin W, Veselits ML, Hakim AM, Fienberg AA. Thinakaran G*. Characterization of stanniocalcin 2, a novel target of the mammalian unfolded protein response with cytoprotective properties. Mol Cell Biol. 2004; 24(21): 9456-9469. (CI=138)
それまで機能未知であった分泌タンパク質スタニオカルチン2が小胞体ストレスや脳虚血の誘導因子であることを同定し、unfolded protein responseのPERK-ATF4経路の下流に存在することを明らかとした. さらにスタニオカルチン2の発現は小胞体ストレス下での細胞死に保護的に作用することを見出した. 筆頭著者として研究遂行、データー解析、論文作成を担当した。（留学時の論文）

6) Ito D*, Suzuki N. Seipinopathy: a novel endoplasmic reticulum stress-associated disease. Brain. 2008; 132(1) 8-15. (CI=110)
運動ニューロン疾患であるseipin/BSCL2遺伝子関連疾患において小胞体ストレスが病態の中心となることを概説し、Seipinopathyという新たな疾患概念を提唱した論文. 筆頭著者としてデーター解析、論文作成を担当した.

7) Nishimoto Y, Ito D*, Yagi T, Nihei Y, Tsunoda Y, Suzuki N. Characterization of alternative isoforms and inclusion body of the TAR DNA binding protein-43. J Biol Chem. 2010; 285(1):608-619. (CI=109)
筋萎縮性側索硬化症の分子病態にストレス顆粒の異常形成が関与し、RNAの品質管理機構の破綻が治療ターゲットであることを世界に先駆けしめした論文。
本研究のPIとして研究デザイン、筆頭著者の助教の研究指導、データー解析、論文作成を担当した。

8) Yamakawa M, Ito D*, Honda T, Kubo K, Noda M, Nakajima K, Suzuki N.　Characterization of the dipeptide repeat protein in the molecular pathogenesis of c9FTD/ALS. Hum Mol Genet. 2015; 24(6):1630-1645. (CI=103)
C9orf72 変異家族性 ALSで生じるdipeptide repeat proteinの毒性に蛋白品質管理の破綻が関与していることを世界に先駆けしめした論文。本研究では、神経内科学に興味を持った学部学生の自主学習として研究指導した. 本学部学生は、一般演題として日本神経学会学会賞優秀賞受賞さらにはシンポジストとして招聘され、大きな話題となった.　本PIとして研究デザイン、筆頭著者の学部学生の研究指導、データー解析、論文作成を担当した。

【Impact factor 10以上雑誌掲載（上記重複を除く）】
1) Ito D*, Murata M, Watanabe K, Yoshida T, Saito I, Tanahashi N, Fukuuchi Y. C242T polymorphism of NADPH oxidase p22 PHOX gene and ischemic cerebrovascular disease in the Japanese population. Stroke. 2000; 31(4): 936-939. (IF= 10.170) (CI=87)
白血球の活性酸素産生に関連するNADPH oxidase p22 PHOXの遺伝子多型C242Tが、アテローム硬化性脳梗塞のリスクになることを示した論文.

2) Ito D*, Murata M, Tanahashi N, Sato H, Sonoda A, Saito I, Watanabe K, Fukuuchi Y. Polymorphism in the promoter of lipopolysaccharide receptor CD14 and ischemic cerebrovascular disease. Stroke. 2000; 31(11): 2661-2664. (IF= 10.170) (CI=72)
虚血性疾患の遺伝子リスクであるlipopolysaccharide receptor CD14のプロモーター領域の遺伝子多型と虚血性脳血管障害の関連を検討した論文.

3) Ito D*, Tanaka K, Suzuki S, Dembo T, Fukuuchi Y. Enhanced expression of Iba1, ionized calcium-binding adapter molecule 1, after transient focal cerebral ischemia in rat brain. Stroke. 2001; 32(5): 1208-1215. (IF= 10.170) (CI=458)
脳虚血時のミクログリア活性化に伴いカルシウム結合タンパク質Iba1の発現が亢進することを示し、ミクログリアの経時的な形態変化を組織学的に観察した. 本論文により、Iba1染色が神経変性疾患、神経炎症性疾患の領域においてミクログリアの活性化過程の評価法として広く利用されるに至った.

4) Ito D*, Suzuki N. Molecular pathogenesis of seipin/BSCL2-related motor neuron diseases. Ann Neurol. 2007; 61(3):237-250.
運動ニューロン疾患seipinopathyにおける変異型seipinは、グリコシレーション部位のアミノ酸置換により糖鎖修飾が障害されていることを見出した. この障害により変異型seipinが小胞体内に蓄積し、小胞体ストレス、さらには細胞死を誘導することを明らかとした.　 筆頭著者として研究遂行、データー解析、論文作成を担当した.

5) Ito D*, Okano H, Suzuki N. Accelerating progress in induced pluripotent stem cell research for neurological diseases. Ann Neurol., 2012; 72(2), 167–174.
神経疾患におけるiPS細胞研究の概説し、病態解明、治療戦略確立への展望を示した総説. 筆頭著者としてデーター解析、論文作成を担当した.

6) Shiihashi G, Ito D*, Yagi T, Nihei Y, Ebine T, Suzuki N. Mislocated FUS is sufficient for gain-of-toxic-function amyotrophic lateral sclerosis phenotypes in mice. Brain. 2016; 139(9):2380-2394.
ALS変異であるFUS核移行シグナル欠損FUSのモデルマウスを作成し、運動神経変性を確認した. 本マウスによりALSの病理所見である封入体形成を観察し、変異FUS自体による毒性機能獲得がALSの表現型発現に十分条件であることが示された. PIとして研究デザイン、筆頭著者の大学院生の研究指導、データー解析、論文作成を担当した. (第56回日本神経学会学術大会　優秀口演賞)

7) Ito D*, Hatano M, Suzuki N. RNA binding proteins and the pathological cascade in ALS/FTD neurodegeneration. Sci Transl Med. 2017; 9(415).
これまで自身の研究室で行ってきた研究を中心に、ALSの分子病態を解説し、主要なALS原因タンパク質には、4つの共通する生化学的、細胞生物学的特徴があることを見出した. これらALS関連分子は相互に作用し、一つの病態パスウェイを構築していることを提言した. 以上の知見を踏まえ、本総説では今後のALS研究、治療戦略の展望を概説している.　筆頭著者としてデーター解析、論文作成を担当した. (せりか基金賞受賞)

6) Ito D. Promise of nucleic acid therapeutics for amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol. 2022;91:13-20 筋萎縮性側索硬化症の次期治療戦略として核酸治療薬の可能性を示した総説. 筆頭著者としてデーター解析、論文作成を担当した. 8) Ito D, Morimoto S, Takahashi S, Okada K, Nakahara J, Okano H. Maiden voyage: induced pluripotent stem cell-based drug screening for amyotrophic lateral sclerosis. Brain. 2022 doi: 10.1093/brain/awac306.
人工多能性幹細胞（iPS細胞）を用いた筋萎縮性側索硬化症（ALS）に対する創薬の現在の進捗状況と可能性について概説した総説。筆頭著者としてデーター解析、論文作成を担当した.

【その他の抜粋論文】
1) Ito D*, Murata M, Watanabe K, Yoshida T, Saito I, Tanahashi N, Fukuuchi Y. C242T polymorphism of NADPH oxidase p22 PHOX gene and ischemic cerebrovascular disease in the Japanese population. Stroke. 2000; 31(4): 936-939.
NADPH oxidase p22 PHOXの遺伝子多型が虚血性脳血管障害の発症リスクになることを示した論文. 責任著者として、研究デザイン、症例のリクルート、遺伝子解析、データー解析、論文作成を担当した.

2) Yagi T, Ito D*, Nihei Y, Ishihara T, Suzuki N. N88S seipin mutant transgenic mice develop features of seipinopathy/BSCL2-related motor neuron disease via endoplasmic reticulum stress. Hum Mol Genet. 2011; 20(19):3831-3840.
Seipinopathyの遺伝子改変マウスを樹立し、年齢依存性の運動障害呈し、その病態に小胞体ストレスが関与していることをin vivoレベルで報告した. PIとして研究デザイン、筆頭著者の大学院生の研究指導、データー解析、論文作成を担当した. (第53回日本神経学会学術大会　最優秀ポスター賞受賞)

3) Nihei Y, Ito D*, Okada Y, Akamatsu W, Yagi T, Yoshizaki T, Okano H, Suzuki N. Enhanced aggregation of androgen receptor in induced pluripotent stem cell-derived neurons from spinal and bulbar muscular atrophy. J Biol Chem. 2013; 288(12):8043-8052.
球脊髄性筋萎縮症のiPS細胞を樹立し、その分子病態を示すとともにiPS細胞が薬剤評価利用できることを示した. PIとして研究デザイン、筆頭著者の大学院生の研究指導、データー解析、論文作成を担当した. (International Parkinson and Movement Disorder Society, Basic Scientists Summer School, Best Project Award受賞)

4) Osaka M, Ito D*, Yagi T, Nihei Y, Suzuki N. Evidence of a link between ubiquilin 2 and optineurin in amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mol Genet. 2015; 24(6):1617-1629.
筋萎縮性側索硬化症の原因遺伝子であるubiquilin 2とoptineurinが、蛋白品質管理機構の破綻の誘導し神経変性に関書していることを示した論文. PIとして研究デザイン、筆頭著者の大学院生の研究指導、データー解析、論文作成を担当した. (第55回日本神経学会学術大会　最優秀口演賞受賞)

5) Shiihashia G, Ito D*, Arai I, Kobayashi Y, Hayashi K, Otsuka S, Nakajima K, Yuzaki M, Itohara S, Suzuki N. Dendritic homeostasis disruption in a novel frontotemporal dementia mouse model expressing cytoplasmic fused in sarcoma. EBioMedicine. 2017; 24: 102–115.
核移行シグナル欠損FUSのALSマウスが過活動、社会性の障害、記憶障害をきたし、前頭側頭葉変性症のモデルマスとして利用可能であることをしめした. PIとして研究デザイン、筆頭著者の大学院生の研究指導、データー解析、論文作成を担当した. (第23世界神経学会議/第58回日本神経学会学術大会Elsevier young investigator AWARDS, Best Research Paper受賞、平成29年度東京都医師会医学研究賞受賞)

6) Tezuka T, Takahata K, Seki M, Tabuchi H, Momota Y, Shiraiwa M, Suzuki N, Morimoto A, Nakahara T, Iwabuchi Y, Miura E, Yamamoto Y, Sano Y, Funaki K, Yamagata B, Ueda R, Yoshizaki T, Mashima K, Shibata M, Oyama M, Okada K, Kubota M, Okita H, Takao M, Jinzaki M, Nakahara J, Mimura M, Ito D*. Evaluation of [18F]PI-2620, a Second-Generation Selective Tau Tracer, for Assessing Four-Repeat Tauopathies. Brain Commun. 2021;3(4):fcab190.
次世代タウＰＥＴトレーサーである[18F]PI-2620と[18F]PM-PBB3のprimary tauopathyでの有用性を比較、検証した論文. PIとして研究チームを統括、研究デザイン、筆頭著者の大学院生の研究指導、データー解析、論文作成を担当した. (第60回日本神経学会学術大会　優秀ポスター賞受賞)

7) Kato C, Morimoto S, Takahashi S, Daté Y, Okada K, Okano H, Nakahara J, Ito D*. Influence of a clinical trial in the decision-making processes of patients with amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol. 2021 Oct 25. doi: 10.1007/s00415-021-10862-6.
筋萎縮性側索硬化症が延命治療の意思決定に治験参加が及ぼす影響を検討した論文. 本研究では、神経内科学に興味を持った学部学生の課外活動として1年生から研究を行い、2年時に筆頭著者として、国際誌に論文を掲載させるに至った. PIとして研究デザイン、筆頭著者の学部学生の研究指導、データー解析、論文作成を担当した.

受賞歴

2000年12月　かなえ医薬振興財団研究助成金受賞

2007年11月　三四会奨励賞

2012年10月　日本認知症学会　学会賞

2017年4月　宇部興産学術振興財団奨励賞

2018年　アイス・バケツ・チャレンジグランド奨励金　

2018年12月　せりか基金賞

2022年4月 日本内科学会ことはじめ2022　優秀指導者賞

研究グループ受賞歴

(1) 第37回 かなえ医薬振興財団 研究助成金受賞（平成20年12月）

小堺有史

(2) 第53回日本神経学会学術大会　最優秀ポスター賞（平成24年5月）

八木拓也

(3) 第55回日本神経学会学術大会　最優秀口演賞（平成26年5月）

逢坂麻由子

(4) 慶應義塾大学医学部贈医奨学金(研究部門) （平成27年2月）

山川眞以

(5) 慶應ニューロサイエンス　優秀賞　（平成27年2月）

山川眞以

(6) 第56回日本神経学会学術大会　優秀口演賞（平成27年5月）

山川眞以

(7) International Parkinson and Movement Disorder Society, Basic Scientists Summer School, Best Project Award受賞

二瓶義廣

( 第45回 かなえ医薬振興財団 研究助成金受賞（平成28年12月）

椎橋元

(9) コスモ・バイオ学術論文賞（平 成28年）

椎橋元

(10) 第23世界神経学会議/第 58 回日本神経学会学術大会Elsevier young investigator AWARDS, Best Research Paper受賞（平成29年9月）

椎橋元

(11) 平成29年度東京都医師会医学研究賞（平成30年3月）

椎橋元

(12) 第60回日本神経学会学術大会　優秀ポスター賞（平成31年5月）

手塚俊樹

(13) 第40回日本認知症学会 学会奨励賞受賞（令和年11月）

手塚俊樹

(14) 日本内科学会ことはじめ2022　優秀演題賞　受賞（令和4年4月）

加藤玖里純

1) ALS機能評価スケール改訂版（ALSFRS-R: The revised ALS Functional Rating Scale）

ALS患者さんの日常生活を評価尺度。治験では最も重要視される尺度。

しゃべる、嚥下、身の回りの動作、歩行などの12項目（0～4の5段階）で構成され、その合計点（0（最重症）～48（正常））で評価する。 20%以上の差が示されると治療効果に意義があるといわれている(Castrillo-Viguera et al., 2010)

ALSFRS-R

１．言語

4	正常
3	軽度の言語障害
2	繰り返すと理解できる
1	言語以外の伝達方法を併用
0	言葉にならない

２．唾液

4	正常
3	口に唾液がたまり夜間に漏れる
2	中程度に唾液が多く少し漏れる
1	明らかに唾液が多く，漏れる
0	絶えずティッシュ紙やハンカチをあてる

３．嚥下

4	何でも飲み込める
3	時々むせる
2	食事内容の工夫を要する
1	経管栄養が補助的に必要
0	全面的に非経口栄養

４．書字

4	正常
3	遅く拙劣だが判読できる
2	判読できない文字がある
1	ペンを握れても書けない
0	ペンを握れない

５．胃瘻ありかなしかのどちらか選択　（胃瘻なし）食事用具の使い方

4	正常
3	少し遅く拙劣でも介助不要
2	フォーク・スプーンは使えるが，箸は使えない
1	食物は誰かに切ってもらはなければならないが，何とかフォークまたはスプーンで食べることができる
0	全面介助

５．胃瘻ありかなしかのどちらか選択　（胃瘻あり）指先の動作

4	正常
3	ぎこちないがすべての指先の作業ができる
2	ボタンやファスナーを留めるのにある程度手助けが必要
1	身の回りの動作に手助けが必要
0	全く指先の動作ができない

６．着衣と身の回りの動作

4	障害なく正常に着る
3	努力を要するが遅くても完全自立
2	時々介助あるいは工夫を要する
1	介助が必要
0	全面介助

７．病床での動作

4	障害なくできる
3	努力を要し，遅いが自立
2	独りで寝返ったり，寝具を整えられるが非常に苦労する
1	寝返りを始めることはできるが，独りで寝返りをうったり，寝具を整えることができない
0	自分ではどうすることもできない

８．歩行

4	正常
3	やや歩行が困難
2	補助歩行
1	歩行不能
0	意図した下肢の動きができない

９．階段をのぼる

4	正常
3	遅い
2	軽度に不安定，疲れやすい
1	介助を要する
0	のぼれない

10．呼吸困難

4	ない
3	歩行時にでる
2	食事，入浴，身支度のひとつ以上ででる
1	座位あるいは臥床安静時にでる
0	呼吸器が必要

11．起坐呼吸

4	ない
3	息切れのため夜間の睡眠がやや困難
2	眠るのに支えとする枕が必要
1	座位でなければ睡眠できない
0	睡眠できない

12．呼吸不全

4	ない
3	間歇的にBiPAPを使用する
2	夜間はBiPAPを継続する
1	夜間，昼間ともBiPAPを継続する
0	気管挿入または気管切開で呼吸器装着

2)　NPPV (Noninvasive Positive Pressure Ventilation：非侵襲的陽圧換気)

呼吸状態の悪い患者さんに対して行う人工呼吸管理法の1つ。気管切開することなくマスクを介して換気を行う。

3)　筋萎縮性側索硬化症の重症度分類

重症度1度：家事・就労についてもおおむね可能。

重症度2度：家事・就労は困難だが、日常生活（身の回りのこと）はおおむね自立。

重症度3度：自力で食事、排泄、移動のいずれか１つ以上ができず、日常生活に介助を要する。

重症度4度：呼吸困難・痰の喀出困難あるいは嚥下障害がある。

重症度5度：気管切開、非経口的栄養摂取（経管栄養、中心静脈栄養等）、人工呼吸器使用。

4) SOD1遺伝子

日本では最も多い家族性ALSの原因遺伝子。ALS全体の2-3％。変異が遺伝子上のどこの場所にあるか、により症状の進行速度がある程度予想できる。急速進行性型は、発症後2-3年以内に呼吸不全をきたす。（例: A5V変異）

非急速進行性型は、進行が穏やで歩行困難に至るまで発症後10年近くかかるものもある。(例、H46R変異)

5) 小胞体ストレス

細胞内の小胞体という小器官で正常に折りたたまれなかった(変性)タンパク質が蓄積することによって引き起こされる現象

6) C9orf72遺伝子

欧米で最も多い家族性ALSの原因遺伝子であるが、本邦ではその変異がみられることはまれである。

7) Pooled Resource Open-Access ALS Clinical Trials (PRO-ACT) データベース

これまでの23の第2相および第3相臨床試験に参加した11000人の患者データーが収められている。研究者「はこのデータベースに無料でアクセスでき利用できる。特に、偽薬治療群のデーターは、非盲検治療試験の対照群として利用される。https://ncri1.partners.org/ProACT

8) Japanese Consortium for Amyotrophic Lateral Sclerosis Research （JaCALS）

ALSの病態を明らか、将来の治療法開発へつながる成果を生み出すことを目指した本邦の研究組織。ALS患者さんの臨床情報および遺伝子情報を収集。https://www.jacals.jp/

　

伊東大介

講演料：日本メジフィジックス株式会社、武田薬品工業株式会社、田辺三菱製薬

原稿料：読売新聞、株式会社LIFULL、講談社

業務委託：ソニーグループ株式会社、中外医学社

研究費：Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology of Japan (No. 21H02812),

Foundation of Japan Amyotrophic Lateral Sclerosis Association (Japan Amyotrophic Lateral Sclerosis Association)

Ice Bucket Challenge Grant (Japan Amyotrophic Lateral Sclerosis Association)

Serika Fund

Japan Agency for Medical Research and Development (AMED) (grant number 17pc0101006)

Senshin medical research foundation

治療法の開発の臨床研究

筋萎縮性側索硬化症

1) 治験課題名　筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者を対象としたロピニロール塩酸塩徐放錠内服投与による安全性・忍容性および有効性を探索するプラセボ対照、二重盲検期および非盲検継続投与期からなる第Ⅰ/Ⅱa相試験　 

治験責任者: 中原仁

研究分担者　伊東大介

治験(企業)

1)　治験課題名　早期アルツハイマー病患者を対象にE2609の有効性及び安全性を評価することを目的とした，24ヵ月間，プラセボ対照，二重盲検，並行群間比較試験

治験責任医師　伊東大介

2)　治験課題名　アルツハイマー病（AD）の臨床症状の発症リスクがある被験者を対象に，CNP520の有効性及び安全性を評価するランダム化，二重盲検，プラセボ対照，並行群間比較試験 

治験責任医師　田渕肇

研究分担者　伊東大介

3)　 治験課題名　スーパーオキサイドジスムターゼ1変異と確定された筋萎縮性側索硬化症を有する成人患者を対象としたBIIB067の有効性、安全性、忍容性、薬物動態及び薬力学を評価する試験 

試験のフェーズ   第III相

治験責任医師　伊東大介

4)　治験課題名　早期アルツハイマー病患者を対象にBAN2401を18か月期間投与した際の安全性及び有効性を検証することを目的とした，被毛兼継続期間を設けたプラセボ対照，二重盲検，並行群間比較試験

治験責任医師　伊東大介

5) 治験課題名　筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者を対象とした経口エダラボンの多施設共同，非盲検，長期安全性試験（第III 相）

治験責任医師　伊東大介

6) 治験課題名　筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者を対象としたラブリズマブの有効性及び安全性を評価する第III相、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、並行群間、多施設共同試験及び非盲検継続投与試験

治験責任医師　伊東大介

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